中國科學院發現YH33通過調控腫瘤免疫微環境發揮抗腫瘤作用
近日，中國科學院上海藥物研究所腫瘤研究中心及其合作者在對CYH33進行系列研究基礎上，又與中國科學院上海營養與健康研究所合作發現CYH33通過調控腫瘤免疫微環境發揮抗腫瘤作用，并進一步闡釋了PI3Kα抑制劑調控腫瘤免疫微環境的機制。此研究有助于揭示PI3K通路對腫瘤細胞與微環境之間交互作用的調控，探索基于免疫調控的治療策略。相關研究成果發表于Journal for Immunotherapy of Cancer。
PI3Kα在多種實體瘤中發生高頻率基因擴增或激活性突變，是重要的腫瘤治療靶標之一。CYH33是中科院上海藥物所和上海海和藥物研究開發股份有限公司合作研發的全新結構PI3Kα高選擇性高活性抑制劑，目前已完成Ia期臨床試驗。
研究人員通過比較CYH33對免疫健全小鼠或免疫缺陷小鼠負載的移植瘤生長抑制活性，發現CYH33可能通過調控腫瘤免疫微環境發揮其抗腫瘤作用。
通過單細胞測序與多色流式細胞術對腫瘤浸潤免疫細胞進行分析，研究人員還發現CYH33促進了腫瘤組織中CD8+T細胞的浸潤與活化，同時降低了免疫抑制性的M2型巨噬細胞和調節性CD4+T細胞的浸潤，并誘導了免疫記憶的形成。進一步機制研究表明，CYH33促進巨噬細胞向抗腫瘤的M1型極化，解除M2型巨噬細胞對CD8+T細胞的增殖抑制。多組學整合分析發現CYH33顯著促進了腫瘤細胞脂肪酸代謝相關通路與游離脂肪酸分泌，而游離脂肪酸能夠增強CD8+T細胞的活力。脂肪酸合成酶抑制劑C75能夠增強CYH33對小鼠三陰性乳腺癌的抑制活性并增強抗腫瘤免疫反應。
此外，該研究還系統揭示了PI3Kα抑制劑對實體瘤免疫微環境的調控作用，為PI3K信號通路調控腫瘤微環境的機制提供了新的線索。抑制脂肪酸合成酶能夠增強CYH33的抗腫瘤活性，為同時靶向PI3K與脂肪酸代謝相關靶點治療乳腺癌提供了理論依據。
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